Trods mange fremskridt knokler lægevidenskaben og lægemiddelindustrien stadig med at finde sikre biomarkører og targets for en lang række lidelser og behandlinger og med at udvikle nye analysemetoder til at identificere og verificere dem.

Målet er ikke kun at udvikle bedre lægemidler, men i høj grad også at gøre det hurtigere og billigere.

Mange nye lægemiddelkandidater ender nemlig med at fejle, når de efter langt og hårdt arbejde når frem til kliniske forsøg, selv om de virkede så lovende i laboratorierne. Det er spild af tid og penge for både industrien og samfundet, fordi det fordyrer og forsinker de nye lægemidler, som læger og patienter venter på.

Det er disse udfordringer, som seks nye forskningsprojekter med tilsammen 23,9 mio. kr. fra ODIN (Open Discovery Science Network) nu vil bidrage til at finde løsninger på – og vel at mærke løsninger i form af nye og bedre vidensgrundlag, som uden patenter frit må bruges af alle. De seks projekter er udvalgt blandt 13 ansøgere i denne projektrunde, som er den anden efter at Novo Nordisk Fonden i februar 2020 bevilgede 54,5 mio. kr. til pilotprojektet ODIN.

Et grundlæggende krav til forskningsprojekterne er, at de skal kunne skabe bred værdi – altså kunne gavne flere end blot den enkelte virksomhed – og at resultaterne skal deles med offentligheden. Vejen gennem nåleøjet er gået gennem først en projektbedømmelseskomite, et internationalt ekspertpanel og dernæst ODINs styregruppe, der valgte de mest lovende projekter.

Her følger en gennemgang af de seks projekter og deres deltagere. Projektledere er angivet i fed skrift:

Frisk humant nyrevæv: Identificering af biomarkører og interventionsmål ved kronisk nyresygdom (FRIGG)

Projektets mål er at skabe ny viden om kronisk nyresygdom – nærmere bestemt hvordan man kan opdage sygdommen tidligere og behandle den mere effektivt.

Kronisk nyresygdom rammer 10-15 pct. af den voksne befolkning og er en stor socioøkonomisk belastning. Hyppigheden og udbredelsen af sygdommen stiger i takt med, at flere bliver overvægtige, får diabetes og forhøjet blodtryk, og at vi lever længere. Et led i den kroniske nyresygdom er, at det normale nyrevæv erstattes med arvæv (fibrose), som medfører, at nyrens funktioner nedsættes og at patienterne derved skal i dialyse og i værste tilfælde transplanteres. Der findes ingen effektiv behandling til at forhindre udviklingen af fibrose og derved helbrede kronisk nyresygdom, og der er derfor behov for at udvikle nye og bedre behandlingstilbud.

Forskerne i teamet vil præparere tynde nyreskriver af frisk nyrevæv fra patienter, der får deres nyre fjernet pga. kræftsygdomme eller udslukt nyre. Nyreskiverne bliver efterfølgende påført de typiske sygdomsprocesser for kronisk nyresygdom, hvorved forskerne kan undersøge, hvordan sygdommen og fibrosedannelsen udviklinger sig på molekyle- og celleniveau, så de kan:

• Beskrive udviklingen af kronisk nyresygdom i væv fra mennesker 
• Identificere nye targets for lægemidler,
• Udvikle nye og bedre modeller for, hvordan man bedst behandler sygdommen. Her handler det specielt om at finde ud af, hvordan man kan ”oversætte” laboratoriernes modeller for mus med kronisk nyresygdom til patienter.
• Udforske biomarkører for at opdage kronisk nyresygdom tidligere og forudsige sygdommens udvikling 

Projektet vil skabe en åben tilgængelig platform, som videnskaben og industrien kan bruge til forskning og udvikling af lægemidler samt biomarkører målrettet kronisk nyresygdom hos mennesker.

Deltagere:

• AU: Rikke Nørregaard og Lene N. Nejsum, Institut for Klinisk Medicin,
• AU: Lin Lin, Institut for Biomedicin,
• AU: Rick Mutsaers, Institut for Klinisk Medicin
• AU: Jørgen Kjems, iNANO/Institut for Molekylærbiologi og Genetik
• AU: Gitte Albinus Pedersen, Institut for Klinisk Medicin
• AU: Camilla Merrild, Institut for Klinisk Medicin, AU
• Novo Nordisk A/S: Peter Helding Kvist og Agnès Bènardeau
• AstraZeneca AB: Pernille Lærkegaard Hansen og Timo Haschler
• Nordic Bioscience A/S: Federica Genovese og Daniel Guldager Kring Rasmussen

Identifikation af biomarkører i den menneskelige psykiatriske hjerne - med fokus på ikke-kodende RNA og kønsforskelle (BioPsych)

Projektets mål er at identificere forskellige klasser af RNA som biomarkører for psykiske sygdomme som skizofreni, bipolar lidelse og depression.

Psykiske sygdomme udgør på verdensplan den væsentligste sygdomsbyrde. Diagnoserne er imidlertid kun baseret på symptomer, hvilket er problematisk, fordi de til dels overlapper hinanden. Der er også rapporteret kønsforskelle i udbredelse, symptomer og respons på behandling, hvilket ikke gør lidelserne mindre komplekse, og det gør det besværligt at nå frem til den optimale behandling for den individuelle patient.

Indledningsvis vil forsker-teamet identificere biomarkørerne ved at analysere hjernevæv fra 60 mandlige og 60 kvindelige patienter diagnosticeret med de tre lidelser. Vævet kommer fra Danmarks Hjernesamling hos SDU i Odense.

De vil således identificere specifikke RNA-targets, og teamet forventer efterfølgende, at dette kan føre til udvikling af radioaktive sporstoffer, der kan bruges til in vivo-billeddannelse (f.eks. PET-skanninger) og fungere som ledetråde for innovativ behandling, der er målrettet patienternes konkrete lidelse.

Resultaterne vil blive præsenteret i, og være tilgængelig for, åben vidensdeling indenfor international forskning. Samtidig vil projektets resultater, identifikation af ikke-kodende RNA targets, være yderst relevante for medicinalindustrien. Endelig vil projektet bidrage med ny viden om teknikker af generel relevans, der fremadrettet kan bruges til at udvikle løsninger til andre sygdomsgrupper.

Deltagere:

• AU: Betina Elfving, Translational Neuropsychiatry Unit (TNU), Institut for Klinisk Medicin
• AU: Jørgen Kjems, iNANO/Institut for Molekylærbiologi og Genetik
• AU: Lasse S. Kristensen, Institut for Biomedicin
• AU: Dirk Bender, Institut for Klinisk Medicin
• AU: Erik Kaadt, TNU, Institut for Klinisk Medicin
• omiics Aps: Morten Venø
• Bioneer A/S: Boye Schnack Nielsen

Bedre biomarkør- og lægemiddel-target identifikation for diabetes ved hjælp af bayesiansk dataanalyse (BALDER)

Projektet går ud på at udvikle nye statistiske modeller, der kan skabe ny biologisk indsigt i årsagerne til type 2 diabetes – og til andre komplekse sygdomme – samt identificere nye potentielle lægemiddel-targets.
Alene i Danmark har over 250.000 personer fået stillet diagnosen type 2 diabetes. 
Sygdommen har i stor udstrækning en arvelig komponent (heritabilitet); hvis du for eksempel har en forælder med type 2 diabetes, har du ca. 40 pct. risiko for også selv at få det. Men i øjeblikket kender man kun til genetiske varianter, som forklarer tre pct. af sygdomsrisikoen.
Holdet vil benytte eksisterende data såsom funktionel markørinformation i biologiske databaser og store uafhængigt indsamlede genotype- og fænotypedatasæt for en række sygdomme, og videreudvikle og anvende bedre modeller end dem, man bruger nu. De vil således gøre det muligt at opdage endnu flere genetiske varianter, der medvirker til at udløse type 2 diabetes – og andre komplekse sygdomme - ved at udvikle en såkaldt multi-trait og multi-komponent Bayesiansk lineær regression (MT-BLR) model, der kombinerer information om flere korrelerede egenskaber og information om grupper af genetiske varianter placeret inden for funktionelle enheder.

Deltagere:

• AU: Peter Sørensen, Center for Kvantitativ Genetik og Genomforskning
• AU: Mads Fuglsang Kjølby, Institut for Biomedicin, Klinisk Farmakologisk Afdeling og Steno Diabetes Center, Aarhus Universitetshospital.
• Novo Nordisk Research Centre Oxford: Dr. Joanna Howson, Senior Director Genetics

Optimering af peptider, der kan trænge gennem cellevægge, så man kan få biologiske lægemidler ind i cellerne. (P2P CPP)

Projektet går ud på at udvikle sikre metoder til at få biologiske lægemidler til at fungere inde i celler. Med sikre menes her: uden at forgifte cellerne.

Der er gennem de senere år udviklet hundredvis af biologiske lægemidler (altså fremstillet af biologisk materiale), men de er begrænset til mål uden for cellerne, og de udgør altså kun ca. en tredjedel af proteinerne i vores organismer.

Der er udviklet talrige bioaktive molekyler med terapeutisk potentiale til intracellulære mål, men det er stadig en udfordring at få lægemidlerne til at passere cellemembranen.

Det kan sagtens lade sig gøre i laboratoriernes cellekulturer – en enkel og effektiv metode er at binde det biologiske makromolekyle til et lille cellegennemtrængende peptid (CPP) – men hvis man injicerer kombinationen intravenøst i forsøgsdyr, har den vist sig at være giftig.

Holdet har udviklet teknikker, som de i laboratorier vil bruge til at teste en række CPP-sammensætninger for at finde sammenhænge mellem peptidets fysisk-kemiske egenskaber og dets sikkerhedsprofil.

Det første succeskriterium vil være at bestemme, om holdets teknikker faktisk er forudsigelige for toksicitet. I sidste ende ville det bedst mulige direkte resultat være en CPP-baseret ny cancerterapi.

Deltagere:

• AU: Hanne Poulsen, Institut for Molekylærbiologi og Genetik
• AU: Ulf Simonsen, Institut for Biomedicin
• AU: Daniel Otzen, iNANO/Institut for Molekylærbiologi og Genetik
• STipe Therapeutics ApS: Claus Olesen og Richard Bethell
• ApconiX Ltd: Michael Morton

Immunrelaterede biomarkører og targets i Parkinsons sygdom (IMPAD)

Projektet går ud på at definere immunrelaterede biomarkører i blod, der kan informere om hændelser i hjernen i forbindelse med udvikling af Parkinsons sygdom.

Baggrunden er, at der i dag ikke er nogen kur mod Parkinsons sygdom, og kampen for at udvikle medicin er hæmmet af, at videnskaben og medicinalindustrien både mangler biomarkører, som man kan bruge til at diagnosticere Parkinsons sygdom og vurdere dens progression i patienten, og nye mål, man kan rette lægemidler mod.

Holdet vil gribe opgaven an ved at undersøge en gruppe patienter, der har sygdommen i forskellige grader, ud fra to vinkler:

Forskerne vil analysere immunceller i patienternes blod med nye avancerede metoder,

og undersøge patienterne klinisk ved bl.a. at PET-scanne deres hjerner, og korrelere data fra de to undersøgelser.

Sideløbende vil forskerne fra AU og H. Lundbeck A/S i fællesskab sammenligne immunresponset i patienterne med det, man finder i rotter, som har fået induceret Parkinsons sygdommen, eller i kulturer af hjerneceller fra Parkinson-patienter. Dermed kan de vurdere, hvordan disse modeller for Parkinsons sygdom kan bruges i fremtidige prækliniske studier.

Holdets foreløbige data tyder på, at perifere immunceller og proteiner i blodet ændrer sig under sygdommens stadier i forbindelse med hændelser i hjernen, og at de også er påvirket af køn. Holdet har for nylig foreslået, at Parkinsons sygdom kan opdeles i to undertyper, alt efter hvor den starter og videre udvikler sig (body-first og brain-first), og at forskellen afspejles ved tydelige immunforskelle. Men hvilke faktorer i det perifere immunsystem, der spiller en rolle i sygdommen, og hvordan immunforandringer hænger sammen med de to undertyper, stadier eller køn, ved man kun lidt om, og det er disse spørgsmål IMPAD-projektet vil belyse.

Deltagere:

• AU: Marina Romero-Ramos, Institut for Biomedicin
• AU: Per Borghammer, Institut for Klinisk Medicin
• AU: Jørgen Kjems, iNANO/Institut for Molekylærbiologi og Genetik
• AU: Sara Almeida Ferreira, Institut for Biomedicin
• AU: Ankita Singh, Institut for Biomedicin
• H. Lundbeck A/S: Karina Fog, Director of Cell Biology, Neuroscience

Avanceret 2D-cellekultur til forbedrede fænotypeanalyser (CELPPLUS)

Projektet går ud på at udvikle en ny teknologi, der skal gøre de tidlige laboratorieforsøg med nye lægemiddel-kandidater mere effektive.

Det handler om at få cellekulturer i laboratorierne til i højere grad at reagere på samme måde, som celler i levende organismer gør, når man afprøver nye lægemiddelkandidater på dem – uden at gøre cellekulturerne så detaljerede og komplicerede, at testene tager for lang tid.

Den nye teknologi er baseret på mikro- og nanomønstre af ligander i todimensionelle cellekulturer, som har vist sig at være gode til at repræsentere mikromiljøet i levende organismer. Det vil CELPPLUS bruge til at forbedre et eksisterende 96-brønds assay (analytisk testsystem) hos Leo Pharma A/S inden for hudbetændelse.

Der er et stort behov for bedre assays med høj ydeevne til at screene lægemiddelkandidater i de tidlige faser, og udforske targets for dem.

En væsentlig andel af de nye lægemiddelkandidater, som ser ud til at virke i laboratorierne, viser sig nemlig at fejle, når de efter langt og hårdt arbejde endelig når frem til kliniske forsøg. Det medfører et betydeligt spild af både penge og tid – ikke blot for industrien, men også for samfundet, fordi det fordyrer og forsinker de nye lægemidler, som læger og patienter venter på.

CELPPLUS’ nye 2D-cellekulturteknologi skal således bidrage til bedre lægemiddelkandidater og færre fejlskud under prækliniske og kliniske forsøg.

Deltagere:

• AU: Duncan Sutherland, iNANO
• AU: Claus Johansen, Institut for Klinisk Medicin
• Leo-Pharma A/S: Christine Brender Read

For yderligere information:

Gå til ODINs hjemmeside

Kontakt

Marie Louise Conradsen
PhD, Head of Open Science
Mail:mlco@au.dk
Mobile: +45 9350 8496