Forskere over hele verden har i flere årtier arbejdet hårdt for at forstå Alzheimers sygdom. Nu har et samarbejde mellem Institut for Biomedicin og Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitet resulteret i flok minigrise, der måske kan føre forskning og behandling af Alzheimers et stort skridt fremad.

De klonede grise bliver født med en mutation i genet SORL1, og det er interessant, fordi mutationer i dette gen findes i op til 2-3 % af alle tidligt debuterende Alzheimers-tilfælde hos mennesker.

På grund af gen-mutationen udvikler grisene tegn på Alzheimers i en ung alder. Det giver forskerne mulighed for at følge de tidlige tegn på sygdommen, da grisene får ændringer i de samme biomarkører, som bruges til at stille diagnosen hos mennesker.

”Ved at følge ændringerne over tid i grisene, kan vi bedre forstå de tidligste forandringer i cellerne. Det er forandringer, som senere fører til de irreversible forandringer i hjernen, der giver demens. Men vi følger grisene, inden de taber hukommelsen, ændrer adfærd osv., og det giver mulighed for at teste nye lægemidler, der kan bruges på et tidligt tidspunkt til at hindre SORL1-associated Alzheimers,” siger lektor Olav Michael Andersen. Han er førsteforfatter på grisestudiet, der netop er udgivet i det videnskabelige tidsskrift Cell Reports Medicine.

”Grisene ligner mennesker på mange måder, og derfor øger de mulighederne for at lave medicin, der virker på Alzheimers. Det er vigtigt med en brugbar dyremodel for at bygge bro mellem forskningen og udvikling af lægemidler,” forklarer han.

Har klonet grise ud fra hudceller

Siden 1990’erne har forskere kendt tre gener, som - hvis de er muterede - direkte forårsager Alzheimers sygdom.

Gennem intens forskning de seneste 20 år er det nu også endeligt slået fast, at en mutation i et fjerde gen, nemlig SORL1, direkte kan forårsage den udbredte demenslidelse. Hvis genet er defekt, vil personen, der bærer gendefekten, udvikle Alzheimers.

”Vi har lavet en dyremodel for Alzheimers i minigrise ved at ændre på ét af de kun fire gener, der i dag kendes som direkte grund til sygdommen. Grisene kan bruges i medicinalindustrien til udvikling af nye lægemidler – og samtidig kan det give forskere bedre muligheder for at forstå de tidlige ændringer i hjernen hos mennesker, der vil udvikle Alzheimers,” siger Olav Michael Andersen.

Forskere har også tidligere udviklet grisemodeller for Alzheimers og andre sygdomme ved hjælp af kloning. Det sker ved at fjerne arvematerialet fra en ubefrugtet ægcelle fra en slagtegris, hvorefter cellen fusioneres med en hudcelle fra en anden gris.

I dette studie har forskerne forinden anvendt CRISPR-Cas9-baseret gen-editering til at ødelægge SORL1-genet i en hudcelle fra en minigris af racen Göttingen.

Resultatet af fusionen er et rekonstrueret embryo, dvs. et klonet æg, der udvikler sig til et nyt individ med samme genetiske egenskaber som den gen-editerede hudcelle. Det betyder, at de klonede minigrisene bliver født med et ødelagt SORL1-gen.

”Grisene ligner de Alzheimers-patienter, som har SORL1-gendefekter - i modsætning til tidligere grisemodeller for Alzheimers, som har fået indsat et eller flere muterede humane gener i håbet om at fremskynde sygdommen,” fortæller lektor Charlotte Brandt Sørensen, der har stået for udviklingen af de gen-editerede, klonede grise.

Da mutationen nedarves, kan forskerne nu avle grise, der udviser de første tegn på Alzheimers allerede før treårsalderen.

Kan teste medicin før sygdommen bryder frem

Studiet har store perspektiver, fortæller lektor Olav Michael Andersen.

”Vi ved fra human genetik, at når SORL1-genet er ødelagt, får man Alzheimers. Vi viser, at når man ødelægger genet i grise, sker præcis de tidlige ændringer i dyrenes hjerneceller, som vi havde turdet håbe på. Det gør det muligt at finde biomarkører, der afspejler sygdommens indledende prækliniske fase,” siger han.

Den danske virksomhed Ellegaard Göttingen Minipigs har rettighederne til grisen og avler videre på den.

”Det bedste vil være, at vi udvikler ny medicin på vegne af den her grisemodel, hvilket vi allerede er godt i gang med at forberede. Gruppen af patienter, der bærer mutationer af SORL1, er langt større end gruppen af patienter, der har fejl i de tre andre kendte gener,” siger Olav Michael Andersen.

Fakta: Alzheimers Sygdom og genetik

• Både arvelige og miljømæssige forhold kan være årsagen til Alzheimers. Hvis et menneske er genetisk disponeret, indgår den faktor i et komplekst samspil med andre risikofaktorer som livsstil (fx rygning og overvægt) og påvirkninger fra miljøet.

• Kun cirka 3 procent af alle personer med Alzheimers har sygdommen som direkte konsekvens af en mutation i et kendt gen. De kendte årsagsgener i Alzheimers sygdom er: APP, PSEN1, PSEN2 – og senest etableret: SORL1.

• Genet SORL1 er identificeret på Aarhus Universitet i 1996. Det blev fastslået som årsagen til Alzheimers af dr. Philip Scheltens i en artikel i The Lancet i 2021.

• Studiet med de klonede minigrise er en af årsagerne til, at lektor Olav Michael Andersen d. 21. september 2022 modtog Alzheimer-Forskningsfondens basalforskerpris.

Bag om forskningsresultatet

• Studiet er grundforskning, og det er blevet til i et tæt samarbejde mellem Institut for Biomedicin og Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitet.
• Flere fonde har bidraget til studiet, bl.a. Lundbeck Fonden og Ellegaard Göttingen Minipig Research Foundation.
• Læs mere i den videnskabelige artikel i Cell Rep Medicine: https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00289-0

Kontakt

Lektor Olav Michael Andersen
Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
Telefon: +45 20 37 07 40
o.andersen@biomed.au.dk

Lektor Charlotte Brandt Sørensen
Aarhus Universitet, Institut for Klinisk Medicin
Mail: cbs@clin.au.dk